Ишемический инсульт



Ишемический инсульт (ИИ) - опасное заболевание, при котором мозг не получает достаточного количества кислорода. Это приводит к серьезным осложнениям и является частой причиной смерти. Симптомами ИИ могут быть головные боли, изменения сознания, рвота, паралич, тики и другое.

Частота острых сосудистых событий, связанных с тромбозом, в частности ИИ, постоянно растет. Поэтому для их профилактики широко применяют ацетилсалициловую кислоту (АСК) и другие антитромбоцитарные препараты. Они показаны для предотвращения рецидива ИИ, а у женщин в возрасте старше 45 лет с высоким его риском - также для предотвращения первого инсульта. Оптимальными антиагрегантными дозами АСК являются 75-100 мг / сут. Эффективность профилактики возрастает при сочетании АСК с дипиридамолом. Клопидогрел преимущественно назначают в случае высокого риска инсульта, а тиклопидин - людям пожилого возраста. Нежелательным является прекращение применения АСК, поскольку это может спровоцировать ИИ. Часть (8-45%) пациентов резистентна к АСК по тестам агрегации тромбоцитов. Генетические и приобретенные факторы имеют значение в механизмах резистентности к АСК, в частности гиперхолестеролемия и гиперфибриногенемия.

Актуальность проблемы профилактики острых сосудистых событий, связанных с атеротромбозом, обусловлена ​​нарастанием их частоты, высокой смертностью, длительной потерей трудоспособности или тяжелой инвалидизации больных, перенесших такие осложнения, особенно ИИ.

Вероятность развития ИИ зависит от наличия у пациента факторов риска, которые условно разделяют на такие, которые не подлежат модификации (возраст, пол, недостаточная масса тела при рождении, раса, этничность, генетические факторы), и те, которые можно модифицировать (артериальная гипертензия (АГ), сахарный диабет (СД), ожирение, метаболический синдром, курение, болезни сердечно-сосудистой (СС) системы, дислипидемия, злоупотребление алкоголем, низкая физическая активность и т.п.) . Особенно высок риск инсульта у пациентов после инфаркта миокарда, а также после уже перенесенного ИИ или преходящего нарушения мозгового кровообращения (риск составляет от 5 до 20% в год).

Большое значение в возникновении острых сосудистых событий имеют тромбоциты, которые участвуют во всех стадиях их патогенеза - от начала образования атеросклеротической бляшки до ее дестабилизации и тромбоза сосуда. Общей для всех этих патогенетических звеньев является адгезия и агрегация активированных кровяных пластинок, а также реакция высвобождения мембранных везикул в месте повреждения сосудов с активацией коагуляционного звена гемостаза. Поэтому для профилактики тромботических осложнений в настоящее время широко применяют антитромбоцитарные препараты (антиагреганты), прежде всего АСК. Результаты метаанализа 11 клинических исследований, которые включали пациентов с церебральной ишемией, показали снижение риска острых сосудистых событий (инсульт, инфаркт миокарда).

АСК показана для профилактики СС болезней, включая также ИИ, у людей с 10-летним сердечно сосудистым риском более 6%. Исследованиями не подтверждена эффективность антитромбоцитарных препаратов в предотвращении первого ИИ, поэтому их обычно не рекомендуют для его первичной профилактики. Хотя дальнейшие исследования выявили снижение риска инсульта на 17% у практически здоровых женщин, принимавших АСК в дозе 100 мг через день. Поэтому АСК показана для женщин старше 45 лет в случае значительного риска первого ИИ, а именно пациенткам с АГ, гиперлипидемией или СД. Лучший профилактический эффект наблюдается у женщин старше 65 лет, но одновременно значительно возрастает риск кровоизлияния в мозг.

Антиагреганты эффективны в предотвращении рецидива некардиоэмболического ИИ, снижая его риск на 11-15%, а совокупный риск инсульта, инфаркта миокарда и сосудистой смерти - на 15-22%. Для долгосрочной (не менее 3 лет) вторичной профилактики ИИ рекомендуют применять низкие дозы АСК - от 75 до 100 мг / сут, а самой низкой эффективной суточной дозой является 50 мг. Некоторые исследователи, основываясь на результатах рандомизированных клинических исследований, считают, что для предотвращения инсульта и инфаркта 160 мг / сут является оптимальной дозой, которая имеет максимальную эффективность и минимальную токсичность. АСК в высоких дозах, более 325 мг / сут, наоборот, может способствовать тромбообразованию, поскольку ингибирует синтез простациклина эндотелиальными клетками и тромбоцитами.

Как осложнение терапии АСК могут возникать небольшие, преимущественно желудочно-кишечные, кровотечения, которые дозозависимы. Тяжелые или летальные кровотечения развиваются редко, а между дозой АСК и частотой возникновения не выявлено связи. У пациентов с АГ АСК применяют после стабилизации АД для предотвращения развития геморрагического инсульта. Побочное действие АСК может проявляться также диспепсическими явлениями и возникновением язвенной болезни.

Кроме АСК, часто назначают такие антитромбоцитарные препараты, как дипиридамол и клопидогрел. Эффективность дипиридамола такая же, как и АСК. Результаты метаанализа 8 исследований показали снижение риска острых сосудистых событий при применении дипиридамола у пациентов, перенесших инсульт или преходящее нарушение мозгового кровообращения, на 13% по сравнению с контролем. Дипиридамол имеет дополнительные положительные свойства - антиоксидантные, противовоспалительные и антипролиферативные, а его антитромботическое действие связано также с влиянием на сосудистую стенку. Применяют дипиридамол обычно у пациентов, которые не переносят АСК и клопидогрел. Препарат пролонгированного действия назначают в дозе 200 мг 2 раза в сутки.

Данные различных исследований свидетельствуют, что клопидогрел по эффективности или не отличается от АСК, или лучше для профилактики острых сосудистых событий.

Для вторичной профилактики ИИ назначают также тиклопидин, в частности у пожилых людей. Трифлусал, который по химической структуре подобен АСК, не нашел широкого применения в клинической практике. Косвенный антикоагулянт варфарин не рекомендуется для вторичной профилактики инсульта, поскольку не является эффективнее АСК и с ним связан высокий риск развития кровотечений. Варфарин назначают только пациентам с мерцательной аритмией.

Применение АСК с дипиридамолом оказалось более эффективным, чем монотерапия этими препаратами. Однако нередко такой прием может вызвать головную боль. Обычно боль проходит через 45 дней после применения этих препаратов. В случае головной боли назначают анальгетики. Иногда отменяют дипиридамол, а когда боль проходит – восстанавливают его применение, начиная с 100 мг на ночь и постепенно повышая дозу до целевой в течение 1-2 недель. Если головная боль не проходит, отменяют дипиридамол и продолжают лечение АСК или переходят на клопидогрел.

Одновременное применение АСК и клопидогреля не повышает эффективность вторичной профилактики инсульта и существенно повышает риск развития кровотечений. Поэтому сочетание этих препаратов не рекомендуется для длительной терапии. Однако есть и сообщения о высокой эффективности этой комбинации по сравнению с монотерапией АСК. Комбинация АСК с клопидогрелом показана в случае отдельных клинических ситуаций, так, ее назначают в течение 9-12 недель пациентам с инсультом, возникшим вскоре после стентирования коронарных артерий.

Развитие 4,2-4,5% инсультов связывают с отменой АСК (так называемый эффект рикошета). Они обычно возникают между 6-м и 10-м днем ​​или в пределах 4 нед после прекращения приема препарата. Особенно опасной является отмена АСК у пациентов с ИБС.

У 21-41% больных ИИ развивается, несмотря на предварительное применение антитромбоцитарных лекарственных средств. Чаще всего это пациенты пожилого возраста, страдающие АГ, СД, СС болезнями, атеросклерозом крупных сосудов. Не выявлено связи между предшествующим применением АСК и тяжестью ИИ или его последствий. У пациентов с внутримозговым кровоизлиянием предыдущая профилактика АСК не является независимым фактором риска смертности и неблагоприятного течения болезни.

Итак, у части пациентов не достигается желаемого эффекта от применения АСК. В частности, 7,2% лиц, принимавших АСК для предупреждения рецидива ИИ были первично резистентными по тесту агрегации тромбоцитов, у 4,1% проявляли вторичную резистентность. Нечувствительным к АСК больным назначается клопидогрел, который эффективен практически во всех случаях. Другие исследователи, используя тесты функции тромбоцитов, находят резистентность к АСК у 8-45% пациентов с инсультом.

Термин «резистентность к АСК» обычно используют для определения клинической ситуации, в которой у пациентов при терапевтической дозе АСК развиваются тромботические сосудистые события (клиническая резистентность к АСК). Но только один фармакологический препарат не может предотвратить развитие атеротромбоза. Поэтому в последнее время все чаще считают, что резистентность к АСК следует определять по лабораторным критериям (биохимическая резистентность к АСК). 

Анализ механизмов возникновения феномена резистентности к АСК показал, что он является многофакторным. В частности, курение и высокий уровень холестерина (больше 6,5 ммоль / л) способствуют снижению чувствительности к АСК. У лиц с гиперхолестеролемией усиливается способность тромбоцитов к агрегации, возрастает продукция тромбоксана A2, повышается уровень маркеров генерации тромбина в крови, в результате чего антитромботическое действие АСК слабеет. Резистентность к АСК может вызывать одновременное регулярное применение других нестероидных противовоспалительных препаратов, особенно ибупрофена, прием АСК в слишком низких дозах (суточная доза - до 100 мг) и плохое его всасывание, в частности применение препаратов АСК для всасывания в кишечнике. Доля пациентов с резистентностью к АСК больше среди женщин, и она растет с возрастом.

Известно, что резистентность к АСК может быть обусловлена ​​генетическими факторами, в частности полиморфизмом гликопротеина.

Некоторые авторы считают термин «резистентность к АСК» неудачным, поскольку не существует стандартизированной методики оценки эффективности терапии АСК.

Применение АСК и других антиагрегантов эффективно для предотвращения рецидива ИИ. Однако выбор дозы АСК, схема (ежедневно или через день) и продолжительность терапии остаются эмпирическими, а часть пациентов резистентны к препарату, к чему могут привести такие распространенные нарушения, как гиперхолестеролемия и гиперфибриногенемия. Это требует дальнейших исследований для разработки соответствующих критериев выбора оптимальной антитромбоцитарной терапии и методов контроля за ее проведением.

В заключение можно сказать, что антитромбоцитарные лекарственные средства эффективны для вторичной профилактики ИИ. Чаще всего применяют АСК, которая также показана для первичной профилактики инсульта у женщин старше 45 лет в случае значительного его риска. Для предотвращения ИИ показаны дозы АСК от 50 до 160 мг / сут, оптимальной дозой считается 75-100 мг / сут. Отмена АСК может спровоцировать развитие ИИ.

Сочетание дипиридамола с АСК эффективнее монотерапии АСК. Эффективность клопидогреля такая же, как и АСК, но его назначают в случае высокого риска ИИ. Тиклопидин применяют преимущественно у пожилых людей.

У 20-40% пациентов ИИ развивается, несмотря на применение антитромбоцитарных лекарственных средств. По тестам функции тромбоцитов 8-45% лиц резистентны к АСК. В механизмах резистентности к АСК имеют значение генетические и приобретенные факторы. В случае резистентности к АСК по тесту агрегации тромбоцитов показан клопидогрел.